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凯发手机app国家药监局发布非酒精性脂肪性肝炎治疗|平凡父亲的麻辣小龙虾|药物临

发布时间：2025-06-30        文章分类：行业动态       文章来源：k8凯发(中国)天生赢家·一触即发生物科技

　　中国质量新闻网讯 12月20日★✿◈★，国家药监局官网发布通告称★✿◈★，为指导和规范非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验★✿◈★，国家药品监督管理局组织制定了《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验指导原则（试行）》★✿◈★，现予发布★✿◈★。

　　本指导原则由药品监督管理部门与临床研究者共同讨论制定★✿◈★，为非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis★✿◈★，NASH）治疗药物的研发提供技术建议★✿◈★。本指导原则只针对NASH伴有显著肝纤维化（F2~F4）（包括代偿期肝硬化）的成人患者★✿◈★，不涉及失代偿期肝硬化或儿童患者★✿◈★。

　　本指导原则将基于科学研究进展进一步更新★✿◈★。鉴于NASH治疗药物临床研发中关键要素的进展和更新迅速★✿◈★，本指导原则仅代表当前建议★✿◈★。

　　本指导原则主要讨论NASH治疗药物研发中临床试验设计的重点关注内容★✿◈★。关于临床试验设计或统计学分析的一般性问题可参考其他相关指导原则★✿◈★。

　　NAFLD是全球流行的主要肝脏疾病之一★✿◈★，有文献报道★✿◈★，全球患病率为25.24%（95% CI★✿◈★：22.10-28.65）★✿◈★，且患病率逐年增加平凡父亲的麻辣小龙虾★✿◈★。来自上海★✿◈★、北京等地区的流行病学调查结果显示★✿◈★，普通成人B型超声诊断的NAFLD患病率10年期间从15％增加到31％以上★✿◈★。NASH在合并代谢综合征★✿◈★、2型糖尿病的NAFLD患者中检出率高凯发手机app★✿◈★。NASH是导致肝硬化的主要原因之一★✿◈★，NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%★✿◈★。心血管疾病★✿◈★、恶性肿瘤和肝硬化失代偿是引起NASH患者死亡的常见原因★✿◈★。

　　治疗目标★✿◈★：最终目的是延缓★✿◈★、阻止★✿◈★、逆转NASH的进展★✿◈★，改善临床结局★✿◈★，包括降低肝硬化及其并发症的发生★✿◈★，降低肝移植的需求★✿◈★，提高存活率平凡父亲的麻辣小龙虾★✿◈★，改善生活质量等★✿◈★。

　　药物研发临床试验的设计基于临床试验目的而定★✿◈★。根据治疗NASH药物靶点不同★✿◈★，制定临床试验方案★✿◈★。

　　NASH诊断★✿◈★：尽管肝组织学检查存在有创性★✿◈★、取样和评价误差等局限性★✿◈★，但仍然是目前NASH诊断的“金标准”★✿◈★。在NASH药物研发中平凡父亲的麻辣小龙虾★✿◈★，肝组织病理学是确证性临床试验中受试者诊断及主要终点的评价指标★✿◈★。NAFLD/NASH的组织学评价系统主要包括Brunt系统★✿◈★、美国NASH临床研究网络评分系统（NASH-CRN）★✿◈★、欧洲脂肪肝进展阻断组织学评分系统（Fatty Liver Inhibition of Progression★✿◈★，FLIP-SAF）等★✿◈★。

　　鼓励探索无创标志物作为早期初步筛选NASH受试者的方法★✿◈★，其中包括ALT等血清生化指标和腹部超声★✿◈★、核磁共振成像等影像学指标★✿◈★。

　　有效性评价终点包括临床结局终点和肝组织学替代终点★✿◈★，以及血清生化检查平凡父亲的麻辣小龙虾★✿◈★、影像学检查等其他探索性终点★✿◈★。

　　对于NASH无肝硬化的患者★✿◈★，临床终点包括进展至肝硬化★✿◈★、出现失代偿事件（腹水★✿◈★、食管胃底静脉曲张出血或肝性脑病等）★✿◈★、肝移植★✿◈★、肝细胞癌或肝病相关死亡/全因死亡等事件★✿◈★。

　　对于NASH肝硬化代偿期的患者★✿◈★，临床终点包括出现失代偿事件★✿◈★、肝移植★✿◈★、肝细胞癌或肝病相关死亡/全因死亡等事件★✿◈★。

　　组织病理学评价质量受多种因素影响★✿◈★，包括活检方式★✿◈★、活检类型（粗针穿刺/楔形活检）★✿◈★、穿刺部位★✿◈★、穿刺针规格以及病理学专家评估等★✿◈★。为保证组织学样本的处理质量★✿◈★，要求严格遵循病理样本SOP（Standard Operation Procedure）★✿◈★。为减少组织病理学评价的差异★✿◈★，病理读片应采用中心阅片★✿◈★，建议由两名及以上肝脏病理专家进行双盲读片★✿◈★。肝组织病理学样本SOP可参考相关指导原则★✿◈★，如★✿◈★：《肝纤维化诊断及治疗共识》等★✿◈★。

　　磁共振弹性成像（Magnetic Resonance Elastography★✿◈★，MRE）和瞬时弹性成像（Transient Elastography★✿◈★，TE）等无创技术可以用于评价肝纤维化改变★✿◈★。其中TE同时联合检测控制衰减参数（Controlled Attenuation Parameter★✿◈★，CAP）可以协助评价肝脂肪变★✿◈★。但是由于受到肝脏炎症★✿◈★、胆汁淤积★✿◈★、操作规范等因素影响★✿◈★，在诊断NASH纤维化程度和判断治疗前后疗效方面★✿◈★，仍不能替代组织病理学评价★✿◈★。

　　既接受传统的临床研发设计★✿◈★，也接受新颖设计★✿◈★，如★✿◈★：适应性设计等★✿◈★，但应在方案中事先说明★✿◈★。如采用新颖设计★✿◈★，建议与药品监督管理部门事先沟通★✿◈★。

　　应该提供明确证据证明患者在随机入组前6~8周体重和代谢参数保持稳定平凡父亲的麻辣小龙虾★✿◈★。稳定的体重定义为变化不超过5%★✿◈★。

　　在国际多中心临床试验中★✿◈★，因NASH与饮食等生活方式及遗传代谢因素相关★✿◈★，应关注种族差异（包括临床药理学和临床实践方面的差异）★✿◈★。建议在早期阶段加入全球研发平凡父亲的麻辣小龙虾★✿◈★，以保证受试者能够充分代表中国人群★✿◈★。

　　由于治疗NASH的药物多需较长时间给药★✿◈★，因此★✿◈★，除非受药物的毒性或药理作用所禁忌凯发手机app★✿◈★，在多次给药耐受性试验中给药的时间应足够长★✿◈★。

　　对于可能涉及到肝脏代谢的药物★✿◈★，在早期研发阶段应开展肝功能损害对药物药代动力学的影响研究★✿◈★，为后续临床试验中合理的给药方案及剂量调整提供支持★✿◈★。

　　在药物的早期研发阶段凯发手机app★✿◈★，可以考虑以影像学★✿◈★、血清学★✿◈★、NASH肝纤维化无创判别模型等作为药效学指标★✿◈★，进行小样本★✿◈★、短疗程的药动学/药效学评估★✿◈★，全面了解药物的暴露/效应作用特点★✿◈★，为后续临床试验提供指导★✿◈★。

　　早期研发阶段应针对药物体内处置过程关键环节★✿◈★，如关键代谢酶或转运体的底物★✿◈★、诱导剂或抑制剂等★✿◈★，开展药物相互作用研究★✿◈★。NASH患者常同时合并糖尿病★✿◈★、高血压★✿◈★、高脂血症★✿◈★、痛风等代谢相关疾病★✿◈★，而且★✿◈★，此类患者的心脑血管事件风险增加★✿◈★。应重点关注与以上疾病常用药物合并用药的药物相互作用★✿◈★。基于群体药代动力学分析也有助于描述已知或新确定相互作用的临床影响★✿◈★，并提供剂量调整的建议★✿◈★。

　　NASH药物的早期概念验证应符合该期的一般原则★✿◈★。提供初步的证据支持后续的临床试验★✿◈★，包括入组标准★✿◈★、临床试验的周期以及终点的设置★✿◈★。

　　主要疗效指标可采用无创性标志物★✿◈★，包括MRI-PDFF★✿◈★、MRE等影像学改变★✿◈★，以及肝脏疾病特异性的血清生化指标的变化等★✿◈★，也可结合组织病理学★✿◈★、影像学和血清生化检查等无创标志物的变化共同评价肝脏脂肪含量★✿◈★、炎症和纤维化★✿◈★。

　　给药剂量和治疗持续时间要根据作用机制及对于所选疗效指标的预期作用来设计★✿◈★，应有足够长的终点观察时间★✿◈★。建议该阶段探索多个剂量作为后续设计的选择★✿◈★。

　　受试者★✿◈★：入选需考虑年龄★✿◈★、性别★✿◈★、诊断标准★✿◈★、疾病严重程度★✿◈★、合并疾病等★✿◈★。建议纳入经肝组织病理学确诊的NASH患者★✿◈★，肝组织活检至入组的时间窗一般不超过6个月★✿◈★，在该时间窗内需注意患者是否接受可能影响肝组织学变化的干预★✿◈★。对于NASH无肝硬化的患者★✿◈★，目前建议的主要入组标准★✿◈★：NAS评分≥4分★✿◈★，其中炎症和气球样变各至少1分★✿◈★；同时★✿◈★，F2≤CRN纤维化＜F4★✿◈★。对于NASH肝硬化代偿期的患者★✿◈★，在肝组织病理学确诊NASH的基础上★✿◈★，还应有肝硬化的组织病理学证据★✿◈★。主要排除标准★✿◈★：ALT和AST升高超过正常上限（ULN）的5倍★✿◈★，胆红素升高超过1.5倍ULN★✿◈★，MELD评分＞12分★✿◈★，CTP评分＞6分★✿◈★，合并其他肝脏疾病的NASH★✿◈★。

　　以组织学改善为主要疗效指标时★✿◈★，推荐★✿◈★：①NASH改善★✿◈★，同时纤维化无恶化★✿◈★；或者★✿◈★，②肝组织纤维化改善1分及以上★✿◈★，同时NASH无恶化★✿◈★；或者★✿◈★，③NASH改善同时肝组织纤维化改善1分及以上★✿◈★。NASH改善定义为NAS评分至少降低2分★✿◈★，其中气球样变至少降低1分★✿◈★，脂肪变评分不增加★✿◈★。NASH无恶化定义为在NAS评分中的炎症★✿◈★、气球样变和脂肪变评分均不增加★✿◈★。

　　给药剂量和治疗持续时间★✿◈★：可设置多个剂量组★✿◈★，评价药物的量效关系★✿◈★。应保证足够长的研究时间以观察组织学改善★✿◈★，至少要达到12～18月★✿◈★。

　　对于NASH无肝硬化的患者★✿◈★，目前可接受的肝组织病理学替代终点包括脂肪性肝炎和/或纤维化的改善平凡父亲的麻辣小龙虾★✿◈★。

　　对于NASH肝硬化代偿期的患者★✿◈★，如果选择肝组织病理学作为替代终点★✿◈★，应有充分的科学依据★✿◈★，并事先与药品监督管理部门进行沟通★✿◈★。

　　以组织学改善为主要疗效指标时★✿◈★，推荐★✿◈★：①NASH缓解同时★✿◈★，纤维化无恶化★✿◈★；或者★✿◈★，②肝组织纤维化改善1分及以上★✿◈★，同时NASH无恶化★✿◈★；或者★✿◈★，③NASH缓解同时肝组织纤维化改善1分及以上★✿◈★。NASH缓解定义为NAS评分中炎症评分为0-1分★✿◈★，气球样变评分为0分★✿◈★，脂肪变评分不增加★✿◈★。NASH无恶化定义为在NAS评分中的炎症★✿◈★、气球样变和脂肪变评分均不增加★✿◈★。

　　推荐以下复合终点★✿◈★：出现失代偿事件（腹水★✿◈★、食管胃底静脉曲张出血或肝性脑病）★✿◈★、肝移植★✿◈★、MELD评分≥15★✿◈★、肝细胞癌★✿◈★、全因死亡★✿◈★。对于NASH无肝硬化的患者★✿◈★，还包括进展至肝硬化★✿◈★。

　　由于NASH需要长时间的连续服药★✿◈★，因此需要有足够的暴露量和暴露时间进行安全性观察★✿◈★。建议在长期试验中设立独立的科学委员会★✿◈★。

　　1.肝脏不良事件★✿◈★：由于NASH患者对药物所致的肝损伤敏感性增加★✿◈★，有时药物可能诱发肝损伤加重★✿◈★，设计临床试验时应将这一可能性考虑在内★✿◈★。应尽量确定肝损伤加重的原因★✿◈★，还应特别关注停药后反跳性肝功能异常★✿◈★。对于有潜在肝脏毒性的药物★✿◈★，应在临床试验中设立监测计划★✿◈★。

　　2.肾脏不良事件★✿◈★：由于NASH本身会增加慢性肾脏疾病的风险★✿◈★，在试验前和试验过程中要全面评估和监测受试者的肾脏功能平凡父亲的麻辣小龙虾★✿◈★。

　　3.心血管不良事件★✿◈★：心血管事件是NASH患者的主要死因★✿◈★，应根据药物的特点★✿◈★，监测药物对心血管系统的影响★✿◈★。

　　4.代谢和内分泌不良事件★✿◈★：NASH常合并代谢综合征★✿◈★，应根据药物的特点★✿◈★，监测对体重★✿◈★、血糖等代谢指标的影响★✿◈★。

　　1.非酒精性脂肪性肝病诊疗防治指南（2018更新版）.中华肝脏病杂志凯发手机app★✿◈★，2018凯发手机app★✿◈★，26（3）★✿◈★：195-203.

　　2.肝纤维化诊断及治疗共识（2019年）.临床肝胆病杂志★✿◈★，2019★✿◈★，35（10）★✿◈★：2163-2172.凯发K8国际官网入口★✿◈★，k8凯发天生赢家·一触即发AG凯发K8国际★✿◈★，K8凯发(中国)天生赢家·一触即发★✿◈★。凯发一触即发,k8凯发★✿◈★，凯发·k8官方网站凯发k8国际官方网站AG凯发官方网站★✿◈★！